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小分子RNA引发肥胖代谢问题

       科学家发现了机体生物事件链中的一种关键分子,这些事件会导致脂肪肝疾病,2型糖尿病和其他与肥胖有关的代谢异常疾病。通过阻挡这种分子,研究人员就能够扭转肥胖小鼠中其引发一些病理发展。这项研究结果刊登在《美国国家科学院院刊》(PNAS)杂志上。 MIR-34A是一种小分子RNA,在肥胖小鼠和患有脂肪肝的患者体内高于正常水平表达,在这项新研究中,研究人员发现了miR-34a会抑制一种蛋白受体——称为β-Klotho的表达,后者是肝脏必需的代谢信号,而这正阻碍了正常葡萄糖的摄取,糖原和蛋白的合成及其他代谢活动。领导这一研究的是伊利诺伊大学分子和生理学教授Jongsook Kim Kemper,她表示,β-Klotho对来自小肠的信号作出应答,能维持肝功能正常,但是对于肥胖患者来说,miR-34a的水平远远高于正常水平,从而导致β-KLOTHO的水平非常低。

      “对下游的影响就是血液中的葡萄糖越多,肝脏中的脂肪也就越多,”她说。

       这种影响十分显着,研究人员分析了肥胖小鼠肝组织切片,发现上面覆满了脂肪,而正常小鼠肝脏中只有极少量的脂肪。

       研究人员利用RNA互补链(也称为反义RNA)中和肥胖小鼠中的miR-34a,这种治疗方法能改善“新陈代谢,包括降低肝脏脂肪,改善血液中的葡萄糖水平,”Kemper说。这项研究获得了美国国立卫生研究院和美国糖尿病协会的资助。miRNAs最早是在上世纪90年代初,Lee和Wightman等通过在线虫中分析发育时间突变体首次发现。但直到2001年后,才出现了集中研究这些调控性RNAs的专门领域,随后科学家们在线虫、果蝇和哺乳动物中鉴别出大量内源表达的小RNAs。在此后的10年里,miRNA生物学研究获得了令人瞩目的关注,取得了飞速的发展。

       miRNAs最先被发现的功能之一是其在发育转化中的帮助作用。来自全球的科学家们通过果蝇,鱼类,小鼠中的基因表达分析,发现miRNAs及其靶标常常会出现组织互斥RNA表达,尤其是来自同一祖先的相邻组织。这说明miRNAs能通过抑制遗漏转录(leaky transcripts),加强转录的基因表达程序。而对于miRNAs与肥胖,糖尿病等疾病的关联,科学家已获得了不少重要的成果,比如近期德国的科学家们就揭示了联系体重与2型糖尿病的分子机制。研究人员发现肥胖小鼠中miRNA-143水平增高抑制了胰岛素诱导的AKT酶激活,使得胰岛素无法发挥降血糖效应而导致了血糖水平失衡。

       另外一些公司也利用这种小分子治疗糖尿病和肥胖,早在几年前,一公司就开始对一种针对RIP140,利用小干扰RNA(siRNA)来治疗2型糖尿病和肥胖的方法进行动物实验。这项工作是由来自麻省大学医学系的Michael P. Czech教授和伦敦皇家学院的Malcolm Parker博士独立完成。研究人员发现通过删除或用RNAi干扰方法对RIP140基因进行抑制可以加速动物和脂肪细胞中脂肪的燃烧速度。

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