一、引言

阿尔茨海默病（AD）是一种以认知功能障碍为特征的神经退行性疾病。患者的主要病理表现为β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积、神经原纤维缠结形成以及神经炎症。目前，全球有超过5500万人患有痴呆症，其中60%-80%的病例由AD引起，该病正迅速成为老年人残疾和死亡的主要原因之一。据预测，到2030年，与AD相关的医疗支出将从2019年的1.3万亿美元/年增至2.8万亿美元/年，实现翻倍增长。AD患者的年均医疗费用是非AD人群的三倍，且需长期护理支持。此外，AD还导致劳动力流失，对社会福利体系造成沉重负担。目前仍无理想防治AD药物，因此急需稳定可靠的动物模型来用于研究治疗AD。5xFAD 转基因小鼠作为阿尔茨海默病的经典动物模型，被广泛应用于 AD 发病机制研究和 AD 新药开发。

二、5xFAD 小鼠简介

品系名称：5xFAD

品系编号：D000024

品系背景：C57BL/6J

品系类型：TG

品系描述：5xFAD转基因小鼠过表达突变的人APP （695）以及瑞典型（K670N、M671L）、佛罗里达型（1716V）和伦敦型（V717I）家族性阿尔兹海默症（FAD）突变，以及携带两个FAD突变M146L和L286V的人PS1过表达突变人淀粉样蛋白β（A4）前体蛋白695（APP）。这两个转基因的表达都由小鼠的神经特异性调控元件Thy1启动子调控，以驱动转基因在大脑中的过表达。

应用领域：5xFAD转基因小鼠重现了阿尔兹海默症淀粉样蛋白病理的主要特征，可作为神经元内Aβ-42诱导的神经退行和淀粉样斑块形成的模型。

品系特征：

Aβ沉积早：1.5月龄神经元内出现Aβ42沉积，2-4月龄形成广泛淀粉样斑块（海马、皮质、丘脑等）。

神经元退化：6月龄时斑块负荷达到峰值，伴随突触丢失（突触素、PSD95减少）和神经元凋亡（NeuN阳性细胞减少）。

认知缺陷：4月龄起出现空间记忆障碍（Morris水迷宫测试潜伏期延长），6月龄时新物体识别能力显著 下降，与突触蛋白PSD-95减少呈正相关。

5xFAD转基因小鼠模型是目前Aβ病理进展最快的模型，适用于短期干预研究（如药物疗效快速评估）。

三、客户文献分享

本文提出了经鼻递送BACE1 siRNA和Berberine通过工程化干细胞外泌体治疗阿尔茨海默病‌。文献中使用的5xFAD小鼠购自常州卡文斯。

工程化hUC-MSC外泌体可有效减轻神经损伤并抑制小胶质细胞炎症反应。(A) 通过免疫荧光检测不同处理组后SH-SY5Y细胞中Aβ沉积、IL-6及TNF-α表达情况(标尺：50 μm)。(B) SH-SY5Y细胞中Aβ、IL-6和TNF-α表达水平的定量分析(n=3)。(C) 免疫荧光检测不同处理组后SH-SY5Y细胞中NeuN和Nestin蛋白表达(标尺：50 μm)。(D) SH-SY5Y细胞中NeuN和Nestin蛋白表达水平的定量分析(n=3)。(E) 免疫荧光检测BV2细胞经不同处理后的iNOS、CD206、IL-6、TNF-α及ROS表达(标尺：50 μm)。(F) BV2细胞中iNOS、CD206、IL-6、TNF-α和ROS表达水平的定量分析(n=3)。(G) 流式细胞术分析不同实验处理组中CD86和CD206阳性小胶质细胞比例。

MsEVB@R/siRNA可改善AD小鼠的认知行为。(A) 水迷宫训练第5天的平台定位路径及热力图分析(n=6)。(B) 第5天各象限平台定位平均耗时。(C) 第1至5天平台定位平均耗时变化曲线。(D) 第5天平台象限停留总时间。(E) 5xFAD小鼠第5天平均游泳速度。(F) 第6天1分钟内平台穿越次数统计。(G) 新物体识别训练中探索新物体次数占总次数的百分比(n=6)。(H) 水迷宫训练第6天平台穿越路径及热力图(n=6)。

参考文献

1. Bundy JL, Vied C, Badger C, Nowakowski RS. Sex-biased hippocampal pathology in the 5XFAD mouse model of Alzheimer's disease: A multi-omic analysis. J Comp Neurol. 2019 Feb 1;527(2):462-475.

2. https://www.jax.org/strain/008730.